Kolesterol sinyali - Cholesterol signaling

Kolesterol, ökaryotik hücre zarlarında yüksek düzeyde düzenlenen bir sinyal molekülüdür.[1][2][3] İnsan sağlığında etkileri en çok iltihaplanma ve metabolik sendromda belirgindir.[4] Moleküler düzeyde, kolesterol öncelikle lipid sallarını düzenleyerek sinyal verir.[5] ve sal bağlantılı membran-protein translokasyonu.

Mekanizma

Lipid sallar gevşek bir şekilde hücresel zarlarda lipid heterojenliği bölgeleri olarak tanımlanır.

Lipid sal düzenlemesi

Kolesterol, lipit salları ile ilişkili çeşitli zar proteinlerinin işlevini düzenler. Bunu, plazma zarında lipid sallarının oluşumunu veya tükenmesini kontrol ederek yapar. Lipid salları, zar proteinlerini barındırır ve lipid sallarını oluşturan ya da tüketen proteinleri sal ortamının içine ya da dışına hareket ettirir, böylece onları proteinleri aktive edebilecek ya da deaktive edebilecek yeni bir ortama maruz bırakacaktır. Örneğin, kolesterol, palmitoillenmiş proteinlerin GM1 içeren lipid sallarına olan afinitesini doğrudan düzenler.[6] Lipid salları aracılığıyla kolesterol sinyallemesi, fosfatidilinositol 4,5 bisfofat sinyali (PIP2) ile zayıflatılabilir. PIP2, çoğunlukla doymuş lipidlerden uzaklaşan çoklu doymamış lipidler içerir. Hem lipit sallarını hem de PIP2'yi bağlayan proteinler, yüksek seviyelerde PIP2 tarafından negatif olarak düzenlenir. Bu etki fosfolipaz D ile gözlendi.

Alt tabaka sunumu

Sal ile ilişkili protein translokasyonu tarafından düzenlenen bir protein, substrat sunumu. Örneğin, bir enzim membranda substratına yer değiştirirse, enzimdeki konformasyonel bir değişiklikten bağımsız olarak substratına lokalizasyonla aktive edilebilir.[7]

Protein ligandı

Kolesterol doğrudan bir proteine ​​bağlandığında ve işlevini değiştirdiğinde, bir protein olarak düşünülebilir. ligand.

İyon kanalları

Kolesterolün cys loop reseptörlerine bağlandığı ve bunların geçitlerini allosterik olarak modüle ettiği düşünülmektedir.[8]

Hastalıktaki Rolü

İltihap

Bir enflamatuar yanıt sırasında kolesterol, makrofajlar dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerine yüklenir.[9] Kolesterol, sitokin üretimini ve diğer inflamatuar tepkileri aktive eden bir sinyaldir.[10] Kolesterolün iltihaplanmadaki rolü birçok hastalığın merkezinde yer alır.

Viral giriş

Son zamanlarda hücrelere kolesterol yüklenmesinin SARS-CoV-2 bulaşıcılığını artırdığı gösterilmiştir.[11]

Koroner kalp hastalığı

Bağışıklık hücrelerine kolesterol yüklenmesinin neden olduğu iltihaplanma neden olur kalp hastalığı. Bir uyuşturucu sınıfı denen statinler kolesterol sentezini bloke eder ve kalp hastalığının tedavisinde yaygın olarak kullanılır.

Steroidler

Kolesterolün öncüsüdür steroid hormonları progestajenler, glukokortikoidler, mineralokortikoidler, androjenler ve östrojenler dahil.[12]

Tarih

Brown ve Goldstein, LDL reseptörü ve kolesterolün reseptör aracılı endositoz yoluyla hücrelere yüklendiğini gösterdi.[13] Yakın zamana kadar, kolesterolün öncelikle, kolesterolün yapısal bir bileşeni olduğu düşünülüyordu. zar. Bununla birlikte, daha yakın zamanda, kolesterol alımının makrofajlarda bir bağışıklık tepkisine işaret ettiği gösterilmiştir. Daha da önemlisi, kolesterolü ABC taşıyıcıları yoluyla dışarı akıtma yeteneğinin, enflamatuar yanıtı zayıflattığı (yani durdurduğu) gösterilmiştir.[14]

Referanslar

  1. ^ Wang, Hao; Kulas, Joshua A .; Ferris, Heather A .; Hansen, Scott B. (18 Haziran 2020). "Nöronlarda amiloid işlemenin astrosit kaynaklı kolesterol tarafından düzenlenmesi". bioRxiv  10.1101/2020.06.18.159632.
  2. ^ Liu, SL; Sheng, R; Jung, JH; Wang, L; Stec, E; O'Connor, MJ; Şarkı, S; Bikkavilli, RK; Winn, RA; Lee, D; Baek, K; Ueda, K; Levitan, I; Kim, KP; Cho, W (Mart 2017). "Ortogonal lipid sensörleri, plazma membran kolesterolünün transbilayer asimetrisini tanımlar". Doğa Kimyasal Biyoloji. 13 (3): 268–274. doi:10.1038 / nchembio.2268. PMC  5912897. PMID  28024150.
  3. ^ Jefcoate, CR; Lee, J (Mayıs 2018). "Tek hücrelerde kolesterol sinyali: STAR ve sm-FISH'ten dersler". Moleküler Endokrinoloji Dergisi. 60 (4): R213 – R235. doi:10.1530 / JME-17-0281. PMC  6324173. PMID  29691317.
  4. ^ Eckel, RH; Grundy, SM; Zimmet, PZ (2005). "Metabolik sendrom". Lancet. 365 (9468): 1415–28. doi:10.1016 / S0140-6736 (05) 66378-7. PMID  15836891. S2CID  27542682.
  5. ^ Lingwood, D; Simons, K (1 Ocak 2010). "Membran düzenleyici ilke olarak lipit salları". Bilim. 327 (5961): 46–50. Bibcode:2010Sci ... 327 ... 46L. doi:10.1126 / science.1174621. PMID  20044567.
  6. ^ Levental, I; Lingwood, D; Grzybek, M; Coşkun, U; Simons, K (21 Aralık 2010). "Palmitoilasyon, integral sal proteinlerinin çoğunluğu için sal afinitesini düzenler". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 107 (51): 22050–4. Bibcode:2010PNAS..10722050L. doi:10.1073 / pnas.1016184107. PMC  3009825. PMID  21131568.
  7. ^ Petersen, EN; Chung, HW; Nayebosadri, A; Hansen, SB (15 Aralık 2016). "Lipid sallarının kinetik bozulması, fosfolipaz D için bir mekanosensördür." Doğa İletişimi. 7: 13873. Bibcode:2016NatCo ... 713873P. doi:10.1038 / ncomms13873. PMC  5171650. PMID  27976674.
  8. ^ Levitan, I; Singh, DK; Rosenhouse-Dantsker, A (2014). "İyon kanallarına kolesterol bağlanması". Fizyolojide Sınırlar. 5: 65. doi:10.3389 / fphys.2014.00065. PMC  3935357. PMID  24616704.
  9. ^ Uzun Alan R .; Yvan-Charvet, Laurent (23 Ocak 2015). "Kolesterol, iltihaplanma ve doğuştan gelen bağışıklık". Doğa İncelemeleri İmmünoloji. 15 (2): 104–116. doi:10.1038 / nri3793. PMC  4669071. PMID  25614320.
  10. ^ Fessler, Michael B .; Parks, John S. (15 Ağustos 2011). "İnflamatuar Hücre Sinyalinde Organizasyon İlkeleri Olarak Hücre İçi Lipid Akısı ve Membran Mikro Bölgeleri". İmmünoloji Dergisi. 187 (4): 1529–1535. doi:10.4049 / jimmunol.1100253. PMC  3151145. PMID  21810617.
  11. ^ Wang, Hao; Yuan, Zixuan; Pavel, Mahmud Arif; Hansen, Scott B. (29 Mayıs 2020). "Yaşa bağlı COVID19 letalitede yüksek kolesterolün rolü". bioRxiv  10.1101/2020.05.09.086249.
  12. ^ Biyokimya (5. baskı). W.H. Özgür adam. ISBN  0-7167-3051-0.
  13. ^ Goldstein, Joseph L .; Brown, Michael S. (Nisan 2009). "LDL Reseptörü". Arterioskleroz, Tromboz ve Vasküler Biyoloji. 29 (4): 431–438. doi:10.1161 / ATVBAHA.108.179564. PMC  2740366. PMID  19299327.
  14. ^ Uzun Alan R .; Yvan-Charvet, Laurent (23 Ocak 2015). "Kolesterol, iltihaplanma ve doğuştan gelen bağışıklık". Doğa İncelemeleri İmmünoloji. 15 (2): 104–116. doi:10.1038 / nri3793. PMC  4669071. PMID  25614320.