Pancratistatin - Pancratistatin

Kafanı karıştırmamak Pankreatatin.
Pankratistatin
Pancratistatin.svg
Tanımlayıcılar
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
ChemSpider
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC14H15NÖ8
Molar kütle325.271 g · mol−1
3 boyutlu model (JSmol )
  (Doğrulayın)

Pankratistatin (PST) başlangıçta elde edilen doğal bir bileşiktir. örümcek zambak,[1] ailenin bir Hawaii yerli bitkisi Amaryllidaceae[2] (AMD).

Oluşum

Pancratistatin, Amaryllidaceae familyasındaki çiçekli bir bitki olan Hawai örümcek zambağında doğal olarak bulunur. Pancratistatin çoğunlukla örümcek zambaklarının soğanlı dokularında bulunur. Atmosferik CO2'nin zenginleşmesinin2 üretimini artırabilir antiviral bu bitkilerde Pancratistatin dahil ikincil metabolitler.[3] Pancratistatin, bitkinin tropikal soğanlılarından izole edilebilir. Hymenocallis littoralis Hawaii'de yabani tipten soğan elde edildiğinde 100-150 mg / kg mertebesinde. Bununla birlikte, bileşik ticari olarak tarlada ve serada yetiştirilen ampullerden veya doku kültürleri örneğin, ekili Arizona Ekim ayının en yoğun ayında bile daha düşük seviyelerde Pancratistatin (maksimum 22 mg / kg) üreten. Ekim ayından sonra, ampul uykuda olduğunda, Pancratistatin seviyeleri Mayıs'a kadar sadece 4 mg / kg'a düşer. Pancratistatin içeriğinde aylık değişiklikler gösteren tarlada yetiştirilen soğanlar, aynı dönemde yetiştirilen seralarda yetiştirilenlere kıyasla biraz daha küçük miktarlar (2-5 mg / kg) üretir.[4] Dünya çapında yaklaşık 40 farklı örümcek zambak türü vardır ve bunlar çoğunlukla And Dağları Güney Amerika.

Schoals Örümcek Lilly
Örümcek zambak

Farmasötik araştırma

Pancratistatin'in yeni ilaçların geliştirilmesi için bir temel olarak potansiyele sahip olduğu düşünülmektedir.[5] özellikle kanser tedavisi alanında.[6]

Biyosentez

Pancratistatin biyolojik sentezinin kesin bir açıklaması olmasa da, biyosentezi üzerine spekülasyonlar yapılmıştır. Narkiklasin ve Lycoricidine yapı olarak Pancratistatin'e çok benzer. Biyosentez, O-'den sentez yoluyla gerçekleştirilir.metilnorbelladin 4 tarafından para-para fenol elde etmek için bağlantı vittatin 5 ara ürün olarak. Daha sonra iki karbon atomunun ortadan kaldırılması ve bileşik 5'in (vittatin) hidroksilasyonları narkiklazine yol açar.[7]

Model olarak Narciclasine kullanan pankratistatin benzeri biyosentez.

Toplam sentez

İlk toplam sentez [8] nın-nin rasemik (+/-) Pancratistatin önerdi Samuel Danishefsky ve Joung Yon Lee çok karmaşık ve uzun (40 adım) toplam sentez. Hem Danishefsky hem de Joung'a göre, bu sentezde hayal kırıklığı yaratan düşük bir sentetik verime yol açan birkaç zayıf adım vardı. En zorlu konular arasında, yeniden düzenleme için C, hidroksil grubunu bölgesel olarak ayırt etmek için bloke edici bir manevra gerektiren Moffatt transpozisyonu ve ortoamid problemi ciddi vakalar olarak kabul edildi. Bununla birlikte, hem Danishevsky hem de Yon Lee, PST toplam sentezine yaklaşımlarının değersiz olmadığını ve çalışmalarının, PST toplam sentezi için çok daha pratik ve verimli bir yol inşa etmek için diğer tıbbi bilim adamlarının ilgisini çekeceğine inandıklarını belirtti.[9][10]

Danishevsky ve Joung'un çalışması, 2006'da Li, M. tarafından ileri sürülen, PST'nin başka bir toplam sentezinin temelini oluşturdu. Bu yöntem, stereomerkezlerinin tamamen aynı olduğu pinitol 30'dan başlayarak daha karmaşık bir yaklaşım kullandı. Pancratistatin'in C halkasındakiler.[11] Bileşik 30'un diol fonksiyonlarının korunması, bileşik 31'i verdi. Bunun serbest hidroksili, daha sonra 32 verecek şekilde bir azit ile ikame edildi. Silil fonksiyonunun çıkarılmasından sonra, ürün 33'ü elde etmek için bir siklik sülfat yerleştirildi. Staudinger reaksiyonu azit 33'ten serbest amin 34 verdi. 34 ile 35 arasındaki birleştirme reaksiyonu, orta bir verimle bileşik 36'yı verdi. Hem amit hem de serbest fenolün metoksimetil koruması bileşik 37'yi verdi. Bu son ürünün t-BuLi ile işlemden geçirilmesi ve ardından seryum klorür ilavesi bileşik 38'i verdi. BBr ile 38'in tam korumasının kaldırılması3 ve metanol, ticari olarak temin edilebilen pinitolden 12 aşamada% 2.3% 20'lik bir toplam verim ile pancratistatin 3'ü verdi.[12]

  • Rasemik Pancratistatinin Toplam Sentezi

  • Pancratistatin'in Stereo kontrollü sentezinin özeti

  • Pancratistatin ve Narciclasine

  • Pankratistatinin streo kontrollü sentezi

  • Pancratistatin.3.gif
  • Pancratistatin.4.gif

Pancratistatin'in en yeni ve en kısa sentezi, sırasıyla 7 ve 6 adımda (+) - Pancratistatin ve (+) - 7deoksipankratistatinin asimetrik sentezini tamamlayarak David Sarlah ve arkadaşları tarafından gerçekleştirildi.[13] Bu sentezin anahtar adımı, 98: 2'de amin ve katakol halkasını doğrudan yerleştiren benzenin Nikel ile katalize edilen dearomatizasyonuydu. ee. Epoksidasyon daha sonra elde edilen dienin dihidroksilasyonu 4 hidroksil grubunu verdi. Sentez, aminin korumasının kaldırılması ve laktamı sağlamak için Kobalt katalizli CO sokulmasıyla tamamlandı. (+) - 7deoksipankratistatin daha sonra (+) - Pancratistatin verecek şekilde% 62 verimle doğrudan oksitlenebilir. Bu sentez, Pancratistatin ve analoglarının biyolojik olarak değerlendirilmesinde gerekli olabilecek nihai ürünün çok sayıda gramını vermiştir.

Stereo kontrollü bir Pancratistatin sentezine çok yeni bir yaklaşım, Sanghee Kim tarafından gerçekleştirildi. Seul Ulusal Üniversitesi içinde Claisen yeniden düzenleme dihidropirantilen ve bir siklik sülfat eliminasyon reaksiyonu 21 kullanıldı.

Fenantridonun B halkası (üç üyeli nitrojen heterosiklik halka) Bischler-Napieralski reaksiyonu kullanılarak oluşturulur. C halkasındaki stereomerkezleri ile n öncülü 3, stereoselektif olarak cis- ikame edilmiş sikloheksen 4. Bileşik 4'te doymamış karbonilin varlığı, 3,4-dihidro-2H-piraniletilenin bir Claisen yeniden düzenlemesinin kullanımını önerdi.[14]

Sentez, 6'nın fazla trimetil fosfat ile işlenmesi ile başlar. Bu reaksiyon,% 97 verimle fosfat 7 sağlar. Kullanmak Horner-Wadsworth-Emmons THF formlarında LHMDS varlığında 7 ile akrolein dimmer 8 arasındaki reaksiyon (E% 60 verimle çok yüksek stereoseçicilik ile -olefin 5. Yalnızca% 1'den az (Z) -olefin nihai üründe tespit edildi. Dihidropiranetilenin Claisen yeniden düzenlenmesi, cis-dağıtılmış siklohekseni% 78 verimle tek bir izomer olarak oluşturur.

Sentezin bir sonraki adımı, NaClO kullanılarak bileşik 4'ün aldehitinin oksidasyonunu içerir.2 karşılık gelen karboksilik asit 9'a% 90 verimle. İyodolaktonizasyon 9 ve ardından geri akan benzen içinde DBU ile muamele,% 78 verimle bisiklik lasitona yol açar. Lakton 10'un NaOMe ile metanolizi, bir hidroksil ester 11 ve onun C-4a epimerinin (Pancratistatin numaralandırması) bir karışımını oluşturur. Metil ester 11'in LiOH ile sabunlaştırılmasının ardından bir Curtius yeniden düzenlenmesi NaOMe / MeOH ile muamelesi% 82 verimle karşılık gelen karbamat 13'ü oluşturan bir izosiyanat ara maddesi elde etmek için geri akan toluen içinde difenilfosforil azit ile elde edilen asit 12 ile karıştırılır.

Sentezin sonraki aşamaları, C-3 hidroksil grubunun bölge seçici olarak ortadan kaldırılmasını ve ardından siklik sülfat eliminasyonu ile elde edilen doymamışlığı içerir. Diol 16'nın tiyonil klorür ile işlenmesi ve RuCl ile daha fazla oksitlenmesi gerekir3 % 83 verimle siklik sülfat 17 sağlar.[15] Döngüsel sülfatın DBU ile muamelesi, istenen alilik alkol 18'i verir (% 67 verim).

OsO ile reaksiyon4 % 88 verimle tek izomer 19'u oluşturur. 19 Perasetilasyon (% 77 verim), Banwell'in modifiye edilmiş Bischler-Napieralski reaksiyon, az miktarda izomer 21 (7: 1 bölge seçiciliği) ile bileşik 20'yi oluşturur. NaOMe / MeOH ile koruyucu grupların uzaklaştırılması,% 83 Pancratistatin oluşturur.

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Siedlakowski, P .; McLachlan-Burgess, A .; Griffin, C .; Tirumalai, S. S .; McNulty, J .; Pandey, S. Mitokondriyi hedefleyerek apoptozu indüklemede meme kanseri hücreleri üzerindeki pancratistatin ve tamoksifenin sinerjisi. Cancer Biol. Ther. 2008, 7, 376-384.
  2. ^ Shnyder, S. D .; Cooper, P. A .; Millington, N. J .; Gill, J. H .; Bibby, M. C. Sodyum Pancratistatin 3,4-O-Siklik Fosfat, Pancratistatinin Suda Çözünür Sentetik Türevi, Bir İnsan Kolon Tümörü Modelinde Oldukça Etkili. J. Nat. Üretim 2008, 71, 321-324.
  3. ^ Ziska, L .; Emche, S .; Johnson, E. Yükselen atmosferik karbondioksit ve hava sıcaklığının bir fonksiyonu olarak seçilen alkaloidlerin üretimi ve konsantrasyonundaki değişiklikler: etno-farmakoloji için çıkarımlar. Küresel Değişim Biyolojisi 2005, 11, 1798-1807
  4. ^ Ingrassia, L .; Lefranc, F .; Mathieu, V .; Darro, F .; Kiss, R. Amaryllidaceae izokarbostiril alkaloidler ve bunların türevleri ümit verici antitümör ajanları olarak. Çeviri Oncol. 2008, 1, 1-13.
  5. ^ Nair JJ, Bastida J, Codina C, Viladomat F, van Staden J (Eylül 2013). "Güney Afrika Amaryllidaceae Alkaloidleri: bir inceleme". Nat Prod Commun (Gözden geçirmek). 8 (9): 1335–50. PMID  24273880.
  6. ^ Nair JJ, Bastida J, Viladomat F, van Staden J (Aralık 2012). "Amaryllidaceae alkaloidlerinin crinane serisinin sitotoksik ajanları". Nat Prod Commun (Gözden geçirmek). 7 (12): 1677–88. PMID  23413581.
  7. ^ Fuganti, C; Staunton, J; Battersby, AR. Narkiklazinin biyosentezi. J. Chem. Soc. D: Chem. Commun. 1971, 19, 1154–1155.
  8. ^ Ghavre, Mukund; Froese, Ürdün; Milan dökün; Hudlicky, Tomas (2016). "Amaryllidaceae Bileşenlerinin ve Doğal Olmayan Türevlerin Sentezi". Angewandte Chemie Uluslararası Sürümü. 55 (19): 5642–5691. doi:10.1002 / anie.201508227. PMID  26969844.
  9. ^ anishefsky, S .; Lee, J. Y. (B1) -pankratistatinin toplam sentezi. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4829-37.
  10. ^ Li, M; Wu, A; Zhou, P. Kiral bir yapı taşı olarak pinitol kullanarak (+) - pancratistatinin özlü bir sentezi. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3707–3710.
  11. ^ Kim, S .; Ko, H .; Kim, E .; Kim, D. Stereo kontrollü toplam pancratistatin sentezi. Org. Lett. 2002, 4, 1343-5.
  12. ^ Resim galerisi: a: TIPDSCl2, imidazole, DMAP, DMF, 24%. b: DMP, p-TsOH, aseton,% 81. c: PPh3, ÖLÜ, CH3SO3H, CH2Cl2, 0 ° C ile oda sıcaklığı arası. daha sonra NaN3, DMF, 60 ° C,% 72. d: TBAF, THF, 0 ° C ila oda sıcaklığı,% 100. e: SOCl2, Et3N, CH2Cl2, 0 ° C. f: NaIO4, RuCl3, sulu CH3CN,% 87 (iki aşamadan fazla). g: PPh3, sulu THF, 0 ° C ila r.t.,% 94. h: Et20, 35, 0 ° C,% 64. i: K2CO3, MOMCl, DMF,% 84. j: t-BuLi, CeCl3, ultrason, THF, −78 ° C ila oda sıcaklığı arası,% 72. k: BBr3, CH2Cl2, −78 ° C ila 0 ° C, 1 saat sonra MeOH, −78 ° C ila 0 ° C, 2 saat,% 52.
  13. ^ Hernandez, Lucas W .; Pospech, Jola; Klöckner, Ulrich; Bingham, Tanner W .; Sarlah, David (2017-11-08). "(+) - Pancratistatinlerin, Benzen'in Katalitik Desimetrasyonu Yoluyla Sentezi". Amerikan Kimya Derneği Dergisi. 139 (44): 15656–15659. doi:10.1021 / jacs.7b10351. ISSN  0002-7863. PMC  5960067. PMID  29059521.
  14. ^ Shin, K. J .; Moon, H. R .; George, C .; Marquez, V. E. J. Org. Chem. 2000, 65, 2172.
  15. ^ Winkler, J. D .; Kim, S .; Harrison, S .; Lewin, N.E .; Blumberg, P. M. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 296.