T lenfositler tarafından tanınan tümör antijenleri - Tumor antigens recognized by T lymphocytes

Şekil 1. CD8 tarafından tanınan tümör antijenlerinin işlenmesi+ T hücreleri

T lenfositleri hücreleri bağışıklık sistemi virüs bulaşmış hücrelere saldıran ve yok eden, Tümör hücreleri ve nakledilen organlardan alınan hücreler. Bu, her biri T hücresi son derece spesifik bir reseptör bağlanabilir antijen başka bir hücrenin yüzeyinde bulunur. T hücresi reseptör, "adlı bir yüzey proteini tarafından oluşturulan bir komplekse bağlanır.MHC "(majör doku uygunluk kompleksi) ve küçük peptid yaklaşık 9 amino asidin bir oluğunda yer alır. MHC molekül. Bu peptid hücre içinde kalan bir proteinden kaynaklanabilir (Şekil 1). Halbuki her biri T hücresi bir single tanır antijen toplu olarak T hücreleri geniş bir yelpazede hedeflenen geniş bir alıcı çeşitliliğine sahiptir. antijenler. T hücreleri doğmak timüs. Merkezi tolerans adı verilen bir süreç, T hücreleri bir reseptörü tanıyan antijen organizmanın normal hücrelerinde bulunur. Bu, T hücreleri "yabancı" veya "anormal" hücreleri ortadan kaldırmak için antijenler normal hücrelere zarar vermeden.

Kanser hücrelerinin "tümöre özgü" olup olmadığı uzun süredir tartışılmaktadır. antijenler normal hücrelerden yoksun, bu prensipte tümörün ortadan kaldırılmasına neden olabilir. bağışıklık sistemi. Tümöre özgü olduğu artık kanıtlanmıştır. antijenler var ve hastalar kendiliğinden tırmanıyor T hücresi buna karşı tepkiler antijenler. Ne yazık ki, birçok durumda ve belki de çoğu durumda bu yanıtın kanserin ilerlemesini ve metastazı önlemek için yetersiz olduğu açıktır. Amacı T hücresi aracılı kanser immünoterapisi, bu yanıtları, normal hücreler üzerinde zararlı etkilere neden olmadan tümör yıkımına neden olacak bir dereceye kadar yeniden etkinleştirmektir.

Kanser hücrelerinde tümöre özgü antijenlerin varlığına yol açan süreçler

Gen mutasyonları

Kanser ilerledikçe, genetik şifre Kanser hücrelerinde nokta mutasyonları ve diğer genetik anormallikler birikir. Bazı nokta mutasyonları, bir proteinde amino asit değişikliğine neden olur. Bu, yeni bir peptid tarafından MHC molekül.[1][2] Bazı durumlarda normal sıra, peptid bağlanmak MHC molekül halbuki yeni peptid yapar. Dolayısıyla yeni bir antijen sadece şu cihazda mevcut: Tümör hücreleri. Diğer durumlarda normal peptid hücre yüzeyinde sunulur ve dolayısıyla T lenfositleri tanıyan antijen meydana gelen merkezi tolerans süreci ile ortadan kaldırılmıştır. timüs. Mutasyona uğramış peptid başkaları tarafından tanınır T hücreleri normal hücreler tarafından sunulmadığı için merkezi toleransla elimine edilmemiştir.

Nokta mutasyonları dışındaki genetik süreçler, tümöre özgü antijenler. İlginç bir örnek, belirli kanser türlerinde sıklıkla karşılaşılan spesifik kromozomal translokasyonlardan kaynaklanan gen füzyonlarıdır. Gen füzyonu, yeni bir antijenik olan kimerik bir protein segmenti üretir. peptid türetilebilir.

Mutasyon kaynaklı tanınma antijenler tarafından tümörler üzerinde T hücreleri daha genel bir fenomenin haklı olarak adlandırılabilecek yalnızca bir yönüdür: T hücresi bağışıklık gözetimi bütünlüğünün genetik şifre. Herhangi bir somatik mutasyonun yeni bir mutasyon üretme olasılığı vardır. antijen tarafından tanınabilir T hücreleri. Mutasyona uğramış hücre önemli ölçüde bölünürse, ortaya çıkan klonal popülasyon, bir T lenfosit tepki.

Tümöre özgü gen ifadesi

Bazı genler tarafından ifade edilir Tümör hücreleri ve normal hücreler tarafından değil. Kanser-germ hattı genleri olarak adlandırılan bir gen sınıfı, çok çeşitli kanser hücrelerinde eksprese edilir, ancak normal hücrelerde eksprese edilmez, taşımayan germ hattı hücreleri hariç MHC moleküller yüzeylerindedir ve bu nedenle antijenler.[3][4] Antijenik peptidler kodlanmış proteinlerden türetilen bu nedenle yüzeyinde sunulur Tümör hücreleri ve normal hücrelerde değil.

Onkojenik virüsler

Bazı virüsler normal hücreleri kanser hücrelerine dönüştürme yeteneğine sahiptir. İnsan onkovirüsler insan dahil papilloma virüsü, Epstein Barr Virüsü veya Kaposi sarkomu ilişkili virüs. Dönüştürülmüş hücreler genellikle kalıcı olarak bazı viral genleri ifade eder. Bu, viral antijenik sunumuna yol açar peptidler normal hücrelerde yok.

Kanser hastalarının spontan T hücre yanıtları tarafından hedeflenen tümör antijenleri

Gen mutasyonları tarafından üretilen antijenler

Mutasyona uğramış genler, immünojenite insan tümörlerinin. Kanser hastalarında, yüksek düzeyde tümöre özgü hastaların yaklaşık yarısı antijenler kendiliğinden tanınan T hücresi yanıtlar, mutasyona uğramış genler tarafından kodlanır, diğer yarısı kanser-germ hattı genleri tarafından kodlanır.[5] Bazı hastalarda, tümöre özgü çoğu T hücreleri mutasyonu tanımak antijenler.[6] Bunların katkısı antijenler tümöre immünojenite mutasyon oranına göre değişmesi beklenmektedir: tütün kullananlarda ortaya çıkan akciğer kanserinde daha yüksek melanomlar UV ile indüklenen mutasyonlar nedeniyle ve DNA uyuşmazlığı onarım yolundaki kusurlar nedeniyle hipermutasyona uğramış DNA'ya sahip kolorektal karsinomların% 15'inde.[7]

Kanser germ hattı genleri tarafından üretilen antijenler

Kanser germ hattı genleri, tümöre özgü antijenlerin önemli bir kaynağıdır. Bu genler, birçok farklı histolojik tipin önemli bir tümör fraksiyonunda ifade edilir. Erkek ve dişi germ hattı hücreleri haricinde normal yetişkin hücrelerde ifade edilmezler. Ancak germ hücrelerinde kanser-germ hattı genlerinin ekspresyonu önemsizdir çünkü sağlıklı durumda bu hücreler HLA sınıf I moleküllerinden yoksundur ve bu nedenle mevcut olamazlar. antijenler -e T hücreleri. bu yüzden antijenler kanser-germ hattı genlerinin T lenfositleri sadece Tümör hücreleri. Bu genlerin aktivasyonuna yol açan mekanizma Tümör hücreleri içerir demetilasyon germ hattı hücreleri hariç tüm normal hücrelerde metillenmiş olan promotörlerinin[8][9] Bu tür genlerin önemli aileleri, MAGE aile (25 gen), BAGE, GAGE ve LAGE / ESO-1[2]

Melanosit farklılaşma antijenleri

Beklenmedik bir şekilde, kendiliğinden T hücresi farklılaşmaya tepkiler antijenler iyi belgelendi melanom hastalar T hücreleri tümör hücrelerini tanımak ve normal melanositler. Ana antijenik peptidler bu tür CTL tarafından tanınan, tirozinaz, Melan-A (MART-1 olarak da bilinir) ve gp100.[5] Bu melanositiklere karşı toleransın nedeni antijenler eksik bilinmiyor. Bazı hastalarda bu yanıt, vitiligo, yani normal yamaların ortadan kaldırılması melanositler. Ancak çoğu hastada böyle değildir.

Onkviral antijenler

Adlı bir dizi virüs onkovirüsler Kansere neden olmak. Bunlar çoğunlukla insan papilloma virüsü (HPV ) neden olan servikal karsinom ve B hücresine neden olan Epstein-Barr virüsü lenfomalar ve nazofarengeal karsinomlar. Kaposi sarkomu virüs ve Merkel hücre polioma virüsü sebep olmak cilt kanserleri. İnsan T lenfotropik virüsü (HTLV) nedenleri T hücresi lösemiler. Hepatit B (HBV) ve C (HCV) virüsleri kronik inflamasyona neden olur ve hepatokarsinom. Karsinom hücreleri hala viral genleri barındırır ve antijenler. Beklenildiği gibi T hücresi karşı tepkiler antijenler Bu virüslerin genleri tarafından kodlandığı gözlenmektedir.

Şekil 2. T lenfositleri tarafından genetik süreçleriyle tanınan insan tümör antijenlerinin sınıfları

Kanser immünoterapisinde tümör antijenlerini hedefleme

Tümörü hedef alan kanser tedavisi antijenler bunların doğrudan kullanımını içerebilir antijenler aşılarda değil, aynı zamanda evlat edinen T hücreleri bunları tanıyan antijenler. En sonunda, antikorlar genel aktivitesini artıran T hücreleri antitümöral tedaviyi aktive etmede çok etkili görünüyor T hücreleri.

Aşılar

Tümöre özgü antijenler mutasyona uğramış genler tarafından kodlananlar, her hasta için farklı oldukları için aşılar için uygun olmadığı düşünülmüştür. Ancak bunlar çok umut verici antijenler ve ilerleme genom dizileme şimdi böyle tanımlamayı mümkün kılmak için görünüyor antijenler bireysel hastalar için ve bunları kişiselleştirilmiş aşılar olarak kullanın.

Antijenler gibi kanser-germ hattı genleri tarafından kodlanır MAGEA1 ve MAGEA3 antijenik şeklinde kullanılmıştır peptid için bir dizi kodlayan protein veya rekombinant virüsler antijen. Hastaların küçük bir azınlığında (<% 10) klinik yanıtlar gözlenmiştir. Bununla birlikte, şimdiye kadar, büyük randomize denemeler, hastalara önemli fayda gösteremedi.

Melanositik farklılaşma antijen gp100 ayrıca bir aşı olarak kullanılmış ve aşılanmış hasta grubunda uzun süreli hayatta kalma gözlemlenmiştir.[10]

WT1 (Wilms Tümör proteini 1) bir antijen böbrek hücreleri ve hematopoietik hücreler dahil olmak üzere sınırlı bir normal hücre kümesinde ifade edilir. Birçoğunda aşırı ifade edilir lösemiler. İle aşılar WT1 antijenik peptid yalnız veya beraber dentritik hücreler ile darbeli peptid bazı hastalarda klinik yanıtlar üretmiştir.[11][12]

İçin servikal karsinom hastalar, uzun antijenik peptidler elde edilen HPV proteinler kanser aşılarında kullanılmıştır. Karşılık gelen 9 amino aside göre peptidler bunlar peptidler 30-40 amino asit daha iyi dahil edildi ve sunuldu dentritik hücreler, gelişmeye yol açar immünojenite. Hastalığın ilk evrelerinde tümörde gerileme gözlendi.[13]

Evlat edinen hücre transferi

Evlat edinme transferi, hastalardan intratümöral veya kan alımını içerir. T hücreleri, onları teşvik et laboratuvar ortamında karşısında antijenler tümörlerde bulunur ve bunları hastalara çok sayıda yeniden infüze eder veya bir tümör antijenini tanıyan gen değiştirilmiş T hücreleri kullanarak.

IL-2 ile tedavi edilen ve çok büyük sayılarda (≥1010) / genişletilmiş TIL'ler (tümör infiltre eden lenfositler).[14][15] Genişletilmiş ile enjekte edilen hastalar TIL'ler gp100'e yönelik olarak, tümör gerilemesi gösterdi ancak aynı zamanda önemli olumsuz yan etkiler üveit. Evlat edinen transfer TIL'ler hayatta kalmayı artırabilir melanom adjuvan tedavi olarak kullanıldığında hastalar, yani bir ameliyattan sonra ve metastazların ortaya çıkmasından önce.[16]

İle infüze edilen lösemili hastalarda tam remisyonlar gözlenmiştir. T hücreleri tanıyan yapay bir reseptör taşımak için genetik olarak tasarlanmış CD19 bir farklılaşma antijen normal B lenfositlerinin ve B hücresi lösemilerinin yüzeyinde bulunur ve lenfomalar.[17]

İmmün sistemi uyarıcı antikorlar

İmmün sistemi uyarıcı antikorlar aktivitesini artırmak T lenfositleri yüzeyinde bulunan inhibe edici moleküllerin blokajı dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla T lenfositleri. Bunlar antikorlar genellikle "kontrol noktası inhibitörleri". Bunları kanser hastalarında kullanmak, önemli ve kalıcı tümör gerilemelerine ve hastaların daha iyi hayatta kalmasına yol açabilir. Bu tedavilerden elde edilen klinik fayda, tümörlerde mevcut olan anonim olmayan mutasyonların sayısı ile pozitif olarak ilişkilidir. Bu, klinik faydanın bağlı olduğunu gösterir. açık T lenfositleri tümöre özgü antijenler mutasyona uğramış genler tarafından kodlanmış[18][19]

Referanslar

  1. ^ Boon T., Cerottini J.-C., Van den Eynde B., van der Bruggen P., Van Pel A. 1994. "T lenfositler tarafından tanınan tümör antijenleri". Yıllık İmmünoloji İncelemesi. 12: 337-365.
  2. ^ a b Coulie P., Van den Eynde B.J., van der Bruggen P., Boon T. 2014. "T lenfositler tarafından tanınan tümör antijenleri: kanser immünoterapisinin merkezinde". Doğa Yorumları Yengeç. 14(2): 135-146.
  3. ^ Van den Eynde B., Lethé B., Van Pel A., De Plaen E., Boon T. 1991. "P815 tümörünün bir majör tümör reddi antijenini kodlayan gen, singeneik DBA / 2 farelerinin normal geniyle aynıdır. ". Deneysel Tıp Dergisi. 173: 1373-1384.
  4. ^ van der Bruggen P., Traversari C., Chomez P., Lurquin C., De Plaen E., Van den Eynde B., Knuth A., Boon T. 1991. "Üzerinde sitolitik T lenfositleri tarafından tanınan bir antijeni kodlayan bir gen bir insan melanomu ". Bilim. 254(5038): 1643-1647.
  5. ^ a b van der Bruggen P., Stroobant V., Vigneron N., Van den Eynde B. 2013. "Peptid veritabanı: T hücresi tanımlı tümör antijenleri". Kanser İmmünolojisi. 13: 15.
  6. ^ Lennerz V., Fatho M., Gentilini C., Frye RA, Lifke A., Ferel D., Wölfel C., Huber C., Wölfel T. 2005. "Otolog T hücrelerinin bir insan melanomuna tepkisine şu şekilde hakimdir: mutasyona uğramış neoantijenler ". Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabı. 102: 16013-16018.
  7. ^ Vogelstein B., Papadopoulos N., Velculescu V.E., Zhou S., Diaz L.A. Jr., Kinzler K.W. 2013. "Kanser genom manzaraları". Bilim. 339:1546-1558.
  8. ^ Weber J., Salgaller M., Samid D., Johnson B., Herlyn M., Lassam N., Treisman J., Rosenberg SA 1994. "MAGE1 tümör antijeninin ifadesi, demetile edici ajan 5-aza-2 tarafından yukarı regüle edilir. '-deoksisitidin ". Kanser araştırması. 54(7): 1766-1771.
  9. ^ De Smet C., De Backer O., Faraoni I., Lurquin C., Brasseur F., Boon T. 1996. "Tümör hücrelerinde insan geninin MAGE-1 aktivasyonu, genom çapında demetilasyon ile ilişkilidir". Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabı. 93(14): 7149-7153.
  10. ^ Schwartzentruber DJ, Lawson DH, Richards JM, Conry RM, Miller DM, Treisman J., Gailani F., Riley L., Conlon K., Pockaj B., Kendra KL, White RL, Gonzalez R., Kuzel TM, Curti B ., Leming PD, Whitman ED, Balkissoon J., Reintgen DS, Kaufman H., Marincola FM, Merino MJ, Rosenberg SA, Choyke P., Vena D., Hwu P. 2011. "gp100 peptid aşısı ve interlökin-2 in ileri melanomlu hastalar ". New England Tıp Dergisi. 364(22): 2119-2127.
  11. ^ Keilholz U., Letsch A., Busse A., Asemissen AM, Bauer S., Blau IW, Hofmann WK, Uharek L., Thiel E., Scheibenbogen C. 2009. "Wilms tümör geninin klinik ve immünolojik bir faz 2 denemesi AML ve MDS'li hastalarda ürün 1 (WT1) peptid aşılaması ". Kan. 113(26): 6541-6548.
  12. ^ Van Tendeloo VF, Van de Velde A., Van Driessche A., Cools N., Anguille S., Ladell K., Gostick E., Vermeulen K., Pieters K., Nijs G., Stein B., Smits EL, Schroyens WA, Gadisseur AP, Vrelust I., Jorens PG, Goossens H., de Vries IJ, Price DA, Oji Y., Oka Y., Sugiyama H., Berneman ZN 2010. "Akut miyeloid lösemide tam ve moleküler remisyonların, Wilms tümör 1 antijen hedefli dendritik hücre aşılamasıyla indüksiyonu". Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabı. 107(31): 13824-13829.
  13. ^ Kenter GG, Welters MJ, Valentijn AR, Lowik MJ, Berends-van der Meer DM, Vloon AP, Essahsah F., Fathers LM, Offringa R., Drijfhout JW, Wafelman AR, Oostendorp J., Fleuren GJ, van der Burg SH , Melief CJ 2009. "Vulvar intraepitelyal neoplazi için HPV-16 onkoproteinlerine karşı aşılama". New England Tıp Dergisi. 361(19): 1838-1847.
  14. ^ Rosenberg S. A., Spiess P., Lafrenière R. 1986. "Tümöre nüfuz eden lenfositlerle kanserin benimsenen immünoterapisine yeni bir yaklaşım". Bilim. 233: 1318-1321.
  15. ^ Wu R., Forget MA, Chacon J., Bernatchez C., Haymaker C., Chen JQ, Hwu P., Radvanyi LG 2012. "Metastatik melanom için otolog tümör infiltre lenfositleri kullanan adaptif T hücre tedavisi: mevcut durum ve gelecek görünüm ". Kanser Dergisi. 18(2): 160-175.
  16. ^ Khammari A., Knol AC, Nguyen JM, Bossard C., Denis MG, Pandolfino MC, Quéreux G., Bercegeay S., Dréno B. 2014. "Melanom için adjuvan ortamında adaptif TIL transferi: uzun vadeli hasta sağkalımı" . İmmünoloji Araştırmaları Dergisi. 2014: 186212.
  17. ^ Maude SL, Frey N., Shaw PA, Aplenc R., Barrett DM, Bunin NJ, Chew A., Gonzalez VE, Zheng Z., Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A., Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA 2014. "Lösemide sürekli remisyonlar için kimerik antijen reseptör T hücreleri". New England Tıp Dergisi. 371(16): 1507-1517.
  18. ^ Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A., ​​Kvistborg P., Makarov V., Havel JJ, Lee W., Yuan J., Wong P., Ho TS, Miller ML, Rekhtman N., Moreira AL, Ibrahim F., Bruggeman C., Gasmi B., Zappasodi R., Maeda Y., Sander C., Garon EB, Merghoub T., Wolchok JD, Schumacher TN, Chan TA 2015. "Kanser immünolojisi. Mutasyonel manzara, PD-1 ablukasına duyarlılığı belirler küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde ". Bilim. 348(6230): 124-128.
  19. ^ Snyder A., ​​Makarov V., Merghoub T., Yuan J., Zaretsky JM, Desrichard A., Walsh LA, Postow MA, Wong P., Ho TS, Hollmann TJ, Bruggeman C., Kannan K., Li Y. , Elipenahli C., Liu C., Harbison CT, Wang L., Ribas A., Wolchok JD, Chan TA 2014. "Melanomda CTLA-4 blokajına klinik yanıt için genetik temel". New England Tıp Dergisi. 371(23): 2189-2199.