Kişiye özel kanser immünoterapisi - Individualized cancer immunotherapy

Kişiye özel kanser immünoterapisiayrıca bireyselleştirilmiş immüno-onkoloji olarak da anılan, terapötik kanser aşıları tek bir kişi için gerçekten kişiselleştirilmiş.

İnsan bağışıklık sistemi genellikle tanıyabilir ve savaşabilir kanser hücreleri. Ancak bu yetenek genellikle yetersizdir ve kanser yayılmaya devam eder.^[1] Kanser immünoterapisi, bağışıklık sisteminin kanserle savaşma yeteneğinden yararlanmaya ve güçlendirmeye dayanır.

Her tümörün kendine özgü genetik parmak izi vardır. mutanom, bu sayısız genetik değişikliği içerir. Önceden oluşturulmuş bir ilacın aksine, kişiselleştirilmiş kanser aşılama spesifik kanseri hedefleyen bir terapidir mutasyonlar bireysel hastanın tümörünün.^[2] Bir kişinin bireysel kanser mutasyonları takımına uyacak şekilde uyarlanmış aşıların üretimi, yeni bir araştırma alanı haline geldi.^[3]

Bireyselleştirilmiş kavramı kanser immünoterapisi bireysel mutasyonları tanımlamayı amaçlamaktadır. tümör proliferasyon, hayatta kalma veya metastaz tümör hücrelerinin.^[2] Bu amaçla, tümörün münferit genetik planının şifresi dizileme yoluyla çözülür ve bu planı şablon olarak kullanarak sentetik bir aşı bireysel hastanın tümörüne özel hazırlanır. Bu aşı, vücudun bağışıklık sistemini kanserle savaşacak şekilde kontrol etmek ve eğitmek için tasarlanmıştır.^[4]

Arka fon

Kanser, genetik değişikliklerin birikmesi ile karakterizedir. Bir tümör binlerce farklı somatik başlama ve ilerleme sürecinde mutasyonlar. Daha az sayıda kanser mutasyonu, normal hücre düzenlemesine müdahale eder ve kanser büyümesine yardımcı olur.^[5]

Tümörde somatik mutasyonlar genetik şifre tümörlerin mutant ifade etmesine neden olabilir proteinler (neoantijenler ) otolog tarafından tanınan T hücreleri yabancı olarak ve kanser aşısı hedefleri oluşturur.^[2][6] Tümör Mutasyon Yükü (TMB, kanserli hücrenin DNA'sında hedeflenen bir genetik bölge içindeki mutasyonların sayısı) bu nedenle, bulgular tartışmalı olsa da, immünoterapi sonrası hasta sağkalımı ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür.^[7][8][9]

Bu tür neoantijenler spesifik olarak tümör dokusu tarafından ifade edilir ve normal hücrelerin yüzeyinde bulunmaz. Tümöre özgü yukarı regüle edebilirler T hücreleri normal hücreleri öldürmeyen hastalarda.^[10]

T hücreleri, antikanser bağışıklığının anahtar etkileridir. Tanıyarak tümör hücrelerini normal hücrelerden ayırt edebilirler. HLA bağlı kansere özgü peptitler.^[10] Neoantijenlerin bağışıklık sistemi tarafından tanınması için bir gereklilik, neoantijenlerin ve bunların antijenik belirleyiciler, neoepitoplar, tarafından işlenir ve sunulur Insan lökosit antijeni (HLA) moleküller.^[5] Bu moleküller tarafından tanınabilir CD8 + sitotoksik T lenfositleri yabancı neoepitoplar olarak ve yardımıyla CD4 + T lenfositleri, bağışıklık tepkisi tümöre özgü ölümlere yol açar.^[4] CD8 + T hücreleri, doğrudan tümör hücresi öldürme konusunda uzmanlaşmıştır. CD4 + T hücreleri, antijen sunan hücrelerle etkileşime girebilir. dentritik hücreler diğer bağışıklık hücrelerini işe almak veya uyarmak için efektör hücreler.^[10]

İnsanlardaki kanser neoantijenlerinin çoğu benzersiz mutasyonlardan kaynaklanır. Bir hastanın kanseri hem intra hem de interlesiyonel olarak heterojendir ve zamanla bileşimini değiştirir.^[11] Her hastanın bir bireysel mutasyonel imza (mutanom) ve mutasyonların sadece çok küçük bir kısmı hastalar arasında paylaşılır.^[10][12] Bu nedenle bir kavram, neoantijenlere yönelik bir immünoterapinin bireyselleştirilmesi gerektiğidir.

Geliştirilmesi sıralama teknolojisi neoantijenlerin tanımlanması ve lokalizasyonunun doğruluğunu geliştirdi. Gelişiyle Yeni nesil sıralama (NGS), bireysel hastalar için kanser neoantijenlerini sistematik olarak tahmin etmek mümkün hale geldi.^[5][13]

Klinik öncesi araştırma

Hayvan modellerinde, birkaç bağımsız çalışma, hesaplamalı olarak tahmin edilen neoepitoplardan oluşan aşıların farelerde anti-tümör aktivitesine aracılık ettiğini göstermiştir.^{[13][14][15][16][17]}

İnsanda ilk klinik deneyler

Bireyselleştirilmiş neoepitop aşılarının klinik onkolojiye çevrilmesi araştırma aşamasındadır. Kişiselleştirilmiş aşılar için dikkate alınan formatlar sentetik peptidler, haberci RNA, DNA plazmitler, viral vektörler, tasarlanmış bakteri, ve antijen -yüklendi dentritik hücreler.^[2]

Melanomlu hastalar

2015 yılında, bireyselleştirilmiş neoantijen aşılamasına yönelik ilk adım, üç aşı tedavi edilerek elde edildi. melanom hastalar otolog dentritik hücreler insan lökosit antijenlerine (HLA) bağlanacağı tahmin edilen yedi peptidden (neoantijenler) oluşan kişiselleştirilmiş bir karışım ile yüklenmiştir. Neoantijen yüklü dendritik hücreler kültürlendi laboratuvar ortamında otolog için nakil. Sonuçlar, aşının mevcut bağışıklık tepkisini arttırdığını ve enjeksiyondan önce tespit edilmeyen neoantijene özgü bir T hücresi tepkisini ortaya çıkardığını gösterdi.^[18]

Şahin vd. yeni nesil dizileme (NGS) kullanarak uygun neoantijenleri ilk belirleyen ve bunları özelleştirilmiş RNA aşıları bu neoantijenleri kodlayabilir.^[19] Melanomlu toplam 13 hastaya RNA aşısı yapıldı ve bunların sekizi takip sırasında tümör gelişmedi. Bağışıklık sürveyans analizi periferik kan mononükleer hücreleri Hastalardaki (PBMC'ler), RNA aşılarının önceden var olan T hücrelerini genişlettiğini ve aşılamadan önce tanınmayan neoepitoplara karşı de novo T hücresi tepkilerini indüklediğini gösterdi.^[19]

Başka bir çalışma grubu (Ott ve ark.), Altı melanom hastasında neoantijenleri tanımladı ve bunları, peptidler hasta başına en fazla 20 mutasyonu temsil eder. Tümörün cerrahi olarak çıkarılmasından sonra aşı enjekte edildi. Sonuçlar, aşılamadan sonraki 32 aylık bir gözlem süresi boyunca dört hastada tümörün tekrar ortaya çıkmadığını gösterdi.^[20]

Glioblastomlu hastalar

Hilf vd. bireyselleştirilmiş neoantijen aşıları 15 hastaya uygulandı glioblastoma. Aşı, tahmin edilen neoantijenlere karşı T hücresi bağışıklık tepkilerini tetikledi.^[21]

Keskin vd. cerrahi rezeksiyon sonrası sekiz glioblastoma hastasında bireyselleştirilmiş neoantijen aşıları ve konvansiyonel radyoterapi. Çalışma grubu, aşının periferik kandan beyne göç eden tümörü infiltre eden T hücrelerinin sayısını artırdığını gözlemledi.^[22]

Mutasyona dayalı aşıların üretim süreci

Bireyselleştirilmiş kanser aşıları tipik olarak birden fazla tahmin edilen neoepitoptan oluşur. Üretim süreci birkaç adım içerir.

Kanser teşhisi konmuş bir hastanın tümör biyopsileri ve sağlıklı dokuları (örneğin periferik kan hücreleri) tarafından incelenir. NGS. Protein kodlamada tümöre özgü mutasyonlar genler daha sonra tümör ve normal DNA'dan gelen dizilerin karşılaştırılmasıyla tanımlanır. Hesaplama araçları, bu mutasyonları en yüksek olasılıkla sınıflandırır. immünojenite yani, neoepitopların HLA molekülleri üzerindeki tahmini ekspresyonu ve bağlanma afinitesi içindir. En üst sıradaki kişiler daha sonra aşının üretimi için kullanılır.^[4]

Amaçlanan çıktı, hastanın bireysel kanser mutanomuna göre özel olarak hazırlanmış benzersiz bir bileşime sahip isteğe bağlı bir aşıdır.^[10]

Bireyselleştirilmiş NeoAntigen Spesifik İmmünoterapi (iNeST)

Bir hastanın münferit tümörüne göre uyarlanmış bir bağışıklık tepkisini harekete geçirmeye yönelik araştırma yaklaşımı, aynı zamanda bireyselleştirilmiş neoantijene özgü immünoterapi (iNeST) olarak da adlandırılır.

iNeST, hastaya özgü tek tek kansere karşı T hücrelerinin yüksek afiniteli bağışıklık yanıtlarını tetiklemek amacıyla tek bir hastanın spesifik tümör mutasyonlarına (neoantijenler) dayanır.^[19] İNeST'in gelişimi, biyoteknoloji şirketler^[23][24]

Referanslar