Wortmannin - Wortmannin
Tanımlayıcılar | |
---|---|
3 boyutlu model (JSmol ) | |
ChEMBL | |
ChemSpider | |
ECHA Bilgi Kartı | 100.112.065 |
PubChem Müşteri Kimliği | |
UNII | |
CompTox Kontrol Paneli (EPA) | |
| |
| |
Özellikleri | |
C23H24Ö8 | |
Molar kütle | 428.437 g · mol−1 |
Erime noktası | 238 - 242 ° C (460 - 468 ° F; 511 - 515 K) |
Aksi belirtilmedikçe, veriler kendi içlerindeki malzemeler için verilmiştir. standart durum (25 ° C'de [77 ° F], 100 kPa). | |
Doğrulayın (nedir ?) | |
Bilgi kutusu referansları | |
Wortmanninmantarların bir steroid metaboliti Penicillium funiculosum, Talaromyces wortmannii, spesifik değildir, kovalent inhibitörü fosfoinositid 3-kinazlar (PI3K'lar ). Bir laboratuvar ortamında engelleyici konsantrasyon (IC50) yaklaşık 5 nM'dir, bu onu daha güçlü bir inhibitör yapar LY294002, başka bir yaygın olarak kullanılan PI3K inhibitörü. Benzer bir etki gösterir laboratuvar ortamında için sınıf I, II, ve III PI3K üyeleri gibi diğer PI3K ile ilgili enzimleri de inhibe edebilmesine rağmen mTOR, DNA-PKcs, biraz fosfatidilinositol 4-kinazlar, miyozin hafif zincir kinaz (MLCK) ve mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yüksek konsantrasyonlarda [1],[2] Wortmannin'in ayrıca polo benzeri kinaz aile ile IC50 PI3K ile aynı aralıkta.[3] Doku kültüründe wortmanninin yarı ömrü, PI3K'yi kovalent olarak inaktive etme kabiliyetinden de sorumlu olan oldukça reaktif C20 karbonunun varlığından dolayı yaklaşık 10 dakikadır. Wortmannin yaygın olarak kullanılan bir hücre Biyolojisi Daha önce araştırmada inhibe etmek için kullanılan reaktif DNA onarımı, reseptör aracılı endositoz ve hücre çoğalması.[4][5]
Fosfoinositid-3-kinaz
Fosfoinositid-3-kinaz (PI3K ) önemli bir hücre hayatta kalma sinyal yolunu aktive eder ve kurucu aktivasyon yumurtalık, baş ve boyun, idrar yolu, servikal ve küçük hücreli akciğer kanserinde görülür. PI-3-K sinyali, birçok insan kanserinde bulunmayan tümör baskılayıcı PTEN'in fosfataz aktivitesiyle zayıflatılır. PI-3-K'nin inhibe edilmesi, önemli bir kanser hücresi hayatta kalma sinyal yolunu inhibe etme ve çok çeşitli ilaçlara karşı antitümör aktivitesi ve artan tümör duyarlılığı sağlayan önemli bir silinmiş tümör baskılayıcı eyleminin üstesinden gelme fırsatı sunar.
Wortmannin bilinen ve güçlü bir PI3K inhibitörü; bu nedenle hafıza üzerinde zararlı bir etkiye sahip olduğu ve uzamsal öğrenme yeteneklerini bozduğu gösterilmiştir.[6][kaynak belirtilmeli ]
Türevler
Terapötik etkisini kaybetmeden Wortmannin molekülünü stabilize etmek için Wortmannin'den çok sayıda türev sentezlendi.[7]
PX-866
Bunlardan biri, PX-866 (şimdi "Sonolisib"), oral yoldan verildiğinde etkili olan yeni, güçlü, geri döndürülemez bir PI-3 kinaz inhibitörü olduğu gösterilmiştir. PX-866 tarafından bir faz 1 klinik denemeye alındı Oncothyreon şirket.[8][9][10] PX-866 için klinik geliştirme planı, başlıca insan kanserlerinde hem bağımsız hem de kombinasyon tedavisini içerir.[11] 2010 yılında PX-866, katı tümörler için 4 faz II denemeye başladı.[12] Şirket, Haziran 2012'de 2. aşama denemeleri hakkında bir güncelleme yaptı.[13] Faz 1 sonuçları (dosetaksel ile) Ağustos 2013'te yayınlandı.[14] Temmuz 2014'te yayınlanan bir faz 2 çalışmanın sonuçları (NSCLC için) şu sonuca varmıştır: "Dosetaksele PX-866'nın eklenmesi, moleküler ön seçim olmaksızın ileri, refrakter KHDAK'li hastalarda PFS, yanıt oranı veya OS'yi iyileştirmedi".[15] Eylül 2015'te tekrarlayan aşama 2 denemesi olarak glioblastoma birincil uç noktasını karşılamadığını bildirdi.[16]
Referanslar
- ^ Vanhaesebroeck B et al., (2001) 3-fosforile inositol lipidlerin sentezi ve işlevi. Annu Rev Biochem.
- ^ Ferby ben et al., 1996. Adv Exp Med Biol. PAF ile indüklenen MAPK aktivasyonu, nötrofillerde ve makrofajlarda wortmannin tarafından inhibe edilir.
- ^ Liu Y et al., 2007. J. Biol Chem 282 (4): 2505-11 Wortmannin Tarafından İnhibe Edilen Polo Benzeri Kinazlar: Etiketleme Yeri ve Aşağı Akım Etkileri
- ^ Liu Y, Parçalayıcı KR, Gai W, Corral S, Ferris DK, Rosenblum JS. Yaygın olarak kullanılan bir fosfoinositid 3-kinaz inhibitörü olan Wortmannin, aynı zamanda memeli polo benzeri kinazı da güçlü bir şekilde inhibe eder.. Chem Biol. 2005; 12: 99–107.
- ^ Sang-Hoon Kim, Young-Woo Jang, Patrick Hwang, Hyun-Jung Kim, Gi-Yeon Han ve Chan-Wha Kim; Bir fosfoinositid 3-kinaz inhibitörü wortmanninin streptozotosin ile indüklenen proteinürik böbrek hastalığı sıçanlarında reno koruyucu etkisi; Exp Mol Med. 31 Ocak 2012; 44 (1): 45–51.
- ^ Moleküler Psikiyatri (2003) 8, 217–224; Fosfatidilinositol 3-kinaz: BDNF'ye bağlı uzamsal hafıza oluşumuna aracılık eden bir molekülM Mizuno
- ^ PX-866'nın keşfi: Fosfoinositid-3-kinaz sinyallemesinin yeni bir inhibitörü olan PX-866'nın moleküler farmakolojisi ve antitümör aktivitesi, Nathan T. Ihle ve diğerleri, Mol Cancer Ther. 2004; 3: 763-772
- ^ Howes, AL; Chiang, GG; Lang, ES; Ho, CB; Powis, G; Vuori, K; Abraham, RT (2007). "Fosfatidilinozitol 3-kinaz inhibitörü, PX-866, üç boyutlu kültürlerde kanser hücresi hareketliliğinin ve büyümesinin güçlü bir inhibitörüdür". Moleküler Kanser Tedavileri. 6 (9): 2505–14. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0698. PMID 17766839.
- ^ PX-866 Haziran 2010
- ^ Klinik deneme numarası NCT00726583 "Faz I Oral PX-866 Denemesi" için ClinicalTrials.gov
- ^ Oncothyreon, PX-866 kanser bileşiğinin Faz 1 denemesini başlatır. 17/06/2008 lifesciencesworld haberleri
- ^ "ONTY, Oral PI3K İnhibitörü ile Dört Aşama II Deneme Programına Başladı". 4 Kasım 2010.
- ^ Oncothyreon, American Association of Clinical Oncology Yıllık Toplantısında PX-866 Klinik Verilerinin Sunumunu Duyurdu. Haziran 2012
- ^ İleri katı tümörlü hastalarda dosetaksel ile kombinasyon halinde PX-866'nın çok merkezli bir faz 1 çalışması
- ^ Levy, B; Spira, A; Becker, D; Evans, T; Schnadig, I; Camidge, DR; Bauman, JE; Hausman, D; Walker, L; Nemunaitis, J; Rudin, CM; Halmos, B; Bowles, DW (2014). "Nükseden veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastalarda geri dönüşü olmayan bir oral fosfatidilinozitol 3-kinaz inhibitörü olan PX-866 ile veya PX-866'sız randomize, faz 2 Docetaxel denemesi". J Thorac Oncol. 9 (7): 1031–5. doi:10.1097 / JTO.0000000000000183. PMID 24926548.
- ^ Pitz, MW; Eisenhauer, EA; MacNeil, MV; Thiessen, B; Easaw, JC; Macdonald, DR; Eisenstat, DD; Kakumanu, AS; Salim, M; Chalchal, H; Squire, J; Tsao, MS; Kamel-Reid, S; Banerji, S; Tu, D; Yetkiler, J; Hausman, DF; Mason, WP (2015). "Tekrarlayan glioblastomda PX-866'nın Faz II çalışması". Nöro Oncol. 17 (9): 1270–4. doi:10.1093 / neuonc / nou365. PMC 4588751. PMID 25605819.